АТХ

Фармакологическая группа

• Прямые ингибиторы фактора Ха [Антикоагулянты]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав

Описание лекарственной формы

Таблетки, 15 мг: круглые, двояковыпуклые, розово-коричневого цвета, покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне — треугольник с обозначением дозировки «15», на другой — фирменный байеровский крест.

Таблетки, 20 мг: круглые, двояковыпуклые, красно-коричневого цвета, покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне  — треугольник с обозначением дозировки «20», на другой — фирменный байеровский крест.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия. Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

Фактор Xa является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Xa катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбиновый взрыв». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Xa увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Xa, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.

Фармакодинамические эффекты. У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время (ПВ) и хорошо коррелирует с концентрациями препарата в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin^®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. ПВ следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение (MHO) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для ПВ (Neoplastin^®) через 1–4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов со средней степенью нарушения функции почек, принимающих 15 мг 1 раз в день.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) , 5/95-процентили для ПВ (Neoplastin^®) через 2–4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг 2 раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз в день.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest^®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Также если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного антифактора Xa теста.

В период лечения препаратом Ксарелто^® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT ЭКГ под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность. Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (C_max) достигается через 2–4 часа после приема таблетки.

Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80–100%) независимо от приема пищи. При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечены изменения площади под кривой «концентрация — время» (AUC) и C_max.

Препарат Ксарелто^® 15/20 мг, следует принимать во время еды. В связи со сниженной степенью всасывания при приеме 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме препарата Ксарелто^®, 20 мг, во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39% по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) . Снижение AUC и C_max на 29 и 56% соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось, когда гранулят ривароксабана высвобождался в дистальном отделе тонкой кишки или восходящей ободочной кишке. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и соответственно — экспозиции препарата.

Биодоступность (AUC и C_max) 20 мг ривароксабана при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также введенной через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы и к более низким дозам.

Распределение. В организме человека бóльшая часть ривароксабана (92–95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения (V_d) — умеренный. V_ss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение. При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости рака молочной железы (ВСRР).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, основные метаболиты в большой концентрации или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения (T_1/2) составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

Пол/пожилой возраст (старше 65 лет). У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены (см. «Способ применения и дозы»).

Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%) (см. «Способ применения и дозы»).

Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет). Данные по этой возрастной категории отсутствуют (см. «Способ применения и дозы»).

Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных по классам в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск развития кровотечения.

У больных с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. ПВ также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения ПВ оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и ПВ.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана в плазме крови, обратно пропорциональное снижению почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина (Cl креатинина).

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 50–80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 30–49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 15–29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами (см. «Способ применения и дозы», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ, «Особые указания»). Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с Cl креатинина 50–80, 30–49 и 15–29 мл/мин общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5; 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; ПВ — вследствие изменения активности фактора Ха также возрастало в 1,3; 2,2 и 2,4 раза соответственно.

Данные о применении препарата Ксарелто^® у пациентов с Cl креатинина 15–29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении препарата Ксарелто^® у пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек подвержены высокому риску кровотечений и тромбозов.

Пациенты с острым ТГВ. У пациентов, получающих ривароксабан в дозе 20 мг для лечения острого ТГВ один раз в сутки, среднее геометрическое значение C_max через 2–4 часа после приема препарата составило 215 мкг/л (22–535 мкг/л); среднее геометрическое значение минимальной концентрации через 24 часа после приема препарата составило 32 мкг/л (6–239 мкг/л). Интервал прогнозирования = 90%.

Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов. При приеме ривароксабана в дозе от 5 до 30 мг 2 раза в сутки оценивалось соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД) концентрации ривароксабана в плазме крови и конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Ха, ПВ, АЧТВ и результат HepTest^®).

Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели E_max.  

Модель линейных отрезков демонстрирует взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и значением ПВ. Угол наклона значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения ПВ. При использовании набора Neoplastin базовая линия ПВ составила около 13 секунд с уклоном около 3–4 секунд (100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых пациентов.

Показания препарата Ксарелто^®

профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;

лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Противопоказания

повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке;

клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечные кровотечения);

повреждение или состояние, связанное с повышенным риском развития большого кровотечения, например имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском развития кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга;

сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;

заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск развития кровотечений;

беременность (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у пациентов данной возрастной группы не установлены);

тяжелая степень нарушения функции почек (Cl креатинина <15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);

врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

лечение пациентов с повышенным риском развития кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);

лечение пациентов со средней степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 30–49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. «Взаимодействие»);

при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 15–29 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза) и вследствие этого они подвержены повышенному риску развития кровотечения (см. «Особые указания);

пациенты, получающие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) , антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН) ;

ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром) (см. «Взаимодействие», «Особые указания»). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-gp. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. «Взаимодействие»);

пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 15–29 мл/мин) или повышенным риском развития кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности (см. «Противопоказания»).

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Ксарелто^®.

Грудное вскармливание. Данные о применении ривароксабана для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто^® может применяться только после отмены грудного вскармливания (см. «Противопоказания»).

Фертильность. Исследования показали, что ривароксабан не влияет на фертильность у крыс. Исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.

Побочные действия

Безопасность препарата Ксарелто^® оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы, включавших 53103 пациентов, принимавших препарат Ксарелто^®.

Таблица 2

Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто^®.

Таблица 3

Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших препарат Ксарелто^®, по результатам исследований III фазы

*При сборе данных о нежелательных явлениях применялся предустановленный выборочный подход

Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто^® может быть связано с повышением риска развития скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможный летальный исход) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии (см. «Передозировка»).

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие как боли в грудной клетке или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто^® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.

Частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при использовании Ксарелто^® приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 4

Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1–4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE и COMPASS*)

^АНаблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на нижних конечностях.

^ВНаблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет.

^СНаблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств).

*Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Так как частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и так как никаких новых НЛР идентифицировано не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в данной таблице.

Во время пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Кса-релто^®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (≥1/1000 до <1/100).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (≥1/10000 до <1/1000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (≥1/1000 до <1/100).

Взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия (ФКВ)

Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp и BCRP (см. «Фармакокинетика»).

Ингибирование и индукция CYP. Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома.

Влияние на ривароксабан. Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-gp может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.

Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к повышению средней равновесной AUC и средней C_max ривароксабана в 2,6 и 1,7 раза соответственно, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC и средней C_max ривароксабана в 2,5 и 1,6 раза соответственно, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. разделы «Противопоказания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или P-gp — будут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до менее значимых показателей.

Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYP3A4 и умеренно подавляющий P-gp, вызывал увеличение значений AUC и C_max ривароксабана — в 1,5 и 1,4 раза соответственно. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и P-gp, вызывал увеличение значений AUC и C_max ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 50–80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение значений AUC и C_max в 1,8 и 1,6 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавшими сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 30–49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC и C_max в 2 и 1,6 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавшими сопутствующей терапии (см. «Противопоказания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4, вызывал увеличение значений AUC в 1,4 раза и C_max ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

Совместное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме признано клинически незначимым. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с ост